Aldolasa B
![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Identificadors | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Àlies | ALDOB, Aldob, Aldo-2, Aldo2, BC016435, ALDB, aldolase, fructose-bisphosphate B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
IDs externes | OMIM: 612724 MGI: 87995 HomoloGene: 20060 GeneCards: ALDOB OMA: ALDOB - orthologs | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
L'aldolasa B, també denominada aldolasa B fructosa-bifosfat o aldolasa hepàtica, és un dels tres isoenzims (A, B i C) de la classe I de l'enzim aldolasa fructosa-1,6-bifosfat (EC 4.1.2.13) i pren un paper clau en la glicòlisi i també en la gluconeogènesi. L'enzim genèric aldolasa fructosa-1,6-bifosfat catalitza la ruptura reversible de la fructosa-1,6-bifosfat (FBP) en gliceraldehid-3-fosfat i dihidroxiacetonafosfat (DHAP), i també la ruptura reversible de la fructosa-1-fosfat (F1P) en gliceraldehid i fosfat de dihidroxiacetona. En els mamífers, l'aldolasa B s'expressa preferentment al fetge, mentre que l'aldolasa A s'expressa als músculs i els eritròcits i l'aldolasa C, al cervell. Les petites diferències entre els tres isoenzims en l'estructura es manifesten en una activitat diferent respecte dos substrats: la molècula FBP i la fructosa-1-fosfat. L'aldolasa B no presenta cap diferència entre els dos substrats i catalitza les dues reaccions, mentre que les aldolases A i C presenten una certa preferència cap a la FBP.[5]
En humans, l'aldolasa B és codificada pel gen ALDOB, localitzat al cromosoma 9. Aquest gen té una llargària de 14.500 parells de bases i conté 9 exons.[6][7] [8] Alguns defectes en aquest gen han estat identificats com la causa de la intolerància hereditària a la fructosa(HFI)[9]
Mecanisme
![Reaction mechanism for the aldol cleavage of fructose 1-phosphate](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1b/Aldolase_b_reaction_mechanism.jpg/220px-Aldolase_b_reaction_mechanism.jpg)
![Reaction mechanism for aldol cleavage of fructose 1,6-bisphosphate](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/ALDO_reaction.png/220px-ALDO_reaction.png)
L'enzim genèric aldolasa fructosa bifosfat fragmenta una fructosa de 6 carbonis en dos productes de tres carbonis gràcies a la reacció aldòlica reversible. Aquesta reacció és tipificada per la formació d'una base de Schiff intermediària amb un residu de lisina (la lisina en posició 229) en el lloc actiu de l'enzim; la formació d'una base de Schiff és la clau diferenciadora entre l'aldolasa de tipus I (produïda pels animals) i l'aldolasa de tipus II (produïda pels fongs i bacteris). Després de la formació de la base de Schiff, el quart grup hidroxil de l'estructura de la fructosa és desprotonat per un residu d'asparagina (asparagina en posició 33), fet que dona lloc a un trencament de l'aldol. La hidròlisi de la base de Schiff origina la formació de dos productes de tres carbonis. Depenent del reactiu, F1P o FBP, els productes són DHAP i gliceraldehid o gliceraldehid-3-fosfat, respectivament.[10]
La ΔG° d'aquesta reacció és +23,9 kJ/mol. Malgrat que la reacció sembla molt endergònica perquè es produeixi espontàniament, cal destacar que sota condicions fisiològiques la ΔG° de la reacció cau fins a arribar prop o sota zero. Per exemple, la ΔG° d'aquesta reacció sota condicions fisiològiques en eritròcits és de -0,23kJ/mol.[10]
Estructura
L'aldolasa B és un enzim homotetramèric de quatre subunitats amb simetria local de tipus 222. Cada subunitat té un pes molecular de 36 kDa i contenen un barril de vuit hèlix-α i vuit làmines β (barril TIM) que envolta una lisina 229 (la base de Schiff que forma l'aminoàcid clau de la catàlisi).[11] [12]
Regions específiques dels isozims
Encara que la major part de l'estructura total de l'enzim aldolasa es manté en els tres isoenzims, han estat identificades quatre regions de l'enzim genèric aldolasa que presenten variabilitat en els diferents isoenzims. Aquestes regions s'anomenen regions específiques dels isoenzims (ISR1-4). Es creu que aquestes regions donen als isoenzims les seves propietats específiques i són l'origen de les seves diferències estructurals. Les ISR 1, 2 i 3 es troben en l'exó del gen ALDOB. La ISR 4 és la regió més variable de les quatre i està situada en el carboxil terminal de la proteïna.[5] Les ISR 1, 2 i 3 es troben majoritàriament en dominis de la superfície de l'enzim. Aquests dominis no interaccionen amb el centre actiu, la qual cosa indica que les ISR podrien canviar l'especificitat del substrat d'un isoenzim específic des de la distància o causar les interaccions del carboxil terminal amb el centre actiu.[12] Una teoria recent suggereix que les ISR podrien donar diferents dinàmiques conformacionals a l'enzim aldolasa que justifiquen la seva especificitat.[13]
Fisiologia
L'aldolasa B té un paper clau en el metabolisme dels carbohidrats perquè catalitza un dels principals passos de la glicòlisi i de la gluconeogènesi. Tot i el fet de catalitzar el trencament de la glucosa, és particularment important en el metabolisme de la fructosa que es dona bàsicament en el fetge, a l'escorça renal i a la mucosa de l'intestí prim. Quan la fructosa és absorbida, és fosforilada per la fructoquinasa per tal de formar fructosa-1-fosfat (F1P). Tot seguit, l'aldolasa B catalitza el trencament de la F1P en gliceraldehid i DHAP. Un cop la triosaquinasa ha fosforilitzat el gliceraldehid per formar G3P (gliceraldehid-3-fosfat), els dos productes poden ser usats en la glicòlisi-gluconeogènesi, és a dir, que poden ésser modificats per esdevenir glucosa o bé piruvat.[14]
Malgrat que el mecanisme de regulació de l'aldolasa B és desconegut, s'ha percebut al fetge una creixent transcripció del gen “ALDOB” quan hi ha un augment en la ingesta de carbohidrats i un descens de la concentració de glucagó.[15][16]
Patologia
El conjunt de mutacions genètiques que comporten defectes en l'aldolasa B s'anomena intolerància hereditària a la fructosa (HFI). A causa de la manca de l'aldolasa B funcional, els organismes que pateixen HFI no poden processar F1P, fet que provoca una acumulació de F1P en els teixits del cos. A més de ser tòxica pels teixits cel·lulars, nivells alts de F1P es fosfaten de tal manera que queden inutilitzats. Això implica que no puguin tornar al lloc on s'acumulen els fosfats i ocasionin un esgotament tant de la reserva de fosfat com d'ATP. A causa de la manca de disponibilitat immediata de fosfat, hi ha una disminució de la glicogenòlisi al fetge, fet que provoca la hipoglucèmia.[17] Aquest cúmul impedeix la gluconeogènesi, a més de reduir la quantitat de glucosa immediata disponible. La pèrdua d'ATP comporta una gran quantitat de problemes, incloent-hi la inhibició de la síntesi de proteïnes i la disfunció hepàtica i renal. Tot i així, l'evolució dels pacients és bona en el cas de la intolerància hereditària a la fructosa. Evitant la ingesta d'aliments que continguin fructosa, sacarosa i sorbitol, els pacients poden viure sense patir els símptomes.[14] L'HFI és una malaltia hereditària autosòmica recessiva. S'han identificat, aproximadament, 30 mutacions que originen HFI. Aquesta combinació de mutacions resulten en una freqüència de HFI d'1 cada 20.000 naixements.[14][18] Els al·lels mutats són el resultat de diferents tipus de mutacions, incloses la substitució de parelles de bases i petites delecions. La mutació més freqüent és l'A149P, que consisteix en la transversió de la guanina per la citosina en l'exó 5 i que causa la recol·locació de l'alanina en la posició 149 amb la prolina. S'estima que aquest al·lel mutat és present en el 53% dels al·lels de HFI.[19] Altres mutacions que generen HFI són menys freqüents i normalment es relacionen amb orígens ancestrals.[20]
Referències
- ↑ 1,0 1,1 1,2 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000136872 - Ensembl, May 2017
- ↑ 2,0 2,1 2,2 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000028307 – Ensembl, May 2017
- ↑ «Human PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ↑ «Mouse PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ↑ 5,0 5,1 Dalby AR, Tolan DR, Littlechild JA «The structure of human liver fructose-1,6-bisphosphate aldolase». Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr., 57, Pt 11, novembre 2001, pàg. 1526–33. DOI: 10.1107/S0907444901012719. PMID: 11679716.
- ↑ «Entrez Gene: ALDOB aldolase B, fructose-bisphosphate».
- ↑ Henry I, Gallano P, Besmond C, Weil D, Mattei MG, Turleau C, Boué J, Kahn A, Junien C «The structural gene for aldolase B (ALDB) maps to 9q13----32». Ann. Hum. Genet., 49, Pt 3, juliol 1985, pàg. 173–80. DOI: 10.1111/j.1469-1809.1985.tb01691.x. PMID: 3000275.
- ↑ Tolan DR, Penhoet EE «Characterization of the human aldolase B gene». Mol. Biol. Med., 3, 3, juny 1986, pàg. 245–64. PMID: 3016456.
- ↑ Cox TM «Aldolase B and fructose intolerance». FASEB J., 8, 1, gener 1994, pàg. 62–71. PMID: 8299892.
- ↑ 10,0 10,1 Garrett RH and Grisham CM. Biochemistry 4th Edition. Brooks/Cole, 2010.
- ↑ Sygusch J, Beaudry D, Allaire M «Molecular architecture of rabbit skeletal muscle aldolase at 2.7-A resolution». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84, 22, novembre 1987, pàg. 7846–50. DOI: 10.1073/pnas.84.22.7846. PMC: 299418. PMID: 3479768.
- ↑ 12,0 12,1 Pezza JA, Choi KH, Berardini TZ, Beernink PT, Allen KN, Tolan DR «Spatial clustering of isozyme-specific residues reveals unlikely determinants of isozyme specificity in fructose-1,6-bisphosphate aldolase». J. Biol. Chem., 278, 19, maig 2003, pàg. 17307–13. DOI: 10.1074/jbc.M209185200. PMID: 12611890.
- ↑ Pezza JA, Stopa JD, Brunyak EM, Allen KN, Tolan DR «Thermodynamic analysis shows conformational coupling and dynamics confer substrate specificity in fructose-1,6-bisphosphate aldolase». Biochemistry, 46, 45, novembre 2007, pàg. 13010–8. DOI: 10.1021/bi700713s. PMC: 2546497. PMID: 17935305.
- ↑ 14,0 14,1 14,2 Inborn Metabolic Diseases, Fourth Revised Edition. Springer Berlin Heidelberg, 2006.
- ↑ Gomez PF, Ito K, Huang Y, Otsu K, Kuzumaki T, and Ishikawa K «Dietary and hormonal regulation of aldolase B gene transcription in rat liver». Arch Biochem Biophys, 314, 2, novembre 1994, pàg. 307–14. DOI: 10.1006/abbi.1994.1447. PMID: 7979370.
- ↑ Munnich A, Besmond C, Darquy S, et al. «Dietary and hormonal regulation of aldolase B gene expression». J. Clin. Invest., 75, 3, març 1985, pàg. 1045–52. DOI: 10.1172/JCI111766. PMC: 423659. PMID: 2984252.
- ↑ Bouteldja N, Timson DJ «The biochemical basis of hereditary fructose intolerance». J. Inherit. Metab. Dis., 33, 2, abril 2010, pàg. 105–12. DOI: 10.1007/s10545-010-9053-2. PMID: 20162364.
- ↑ Esposito G, Vitagliano L, Santamaria R, Viola A, Zagari A, Salvatore F «Structural and functional analysis of aldolase B mutants related to hereditary fructose intolerance». FEBS Lett., 531, 2, novembre 2002, pàg. 152–6. DOI: 10.1016/S0014-5793(02)03451-8. PMID: 12417303.
- ↑ Malay AD, Allen KN, and Tolan DR «Structure of the thermolabile mutant aldolase B, A149P: molecular basis of hereditary fructose intolerance». J Mol Biol., 347, 1, març 2005, pàg. 135–44. PMID: 15733923.
- ↑ Tolan DR «Molecular basis of hereditary fructose intolerance: mutations and polymorphisms in the human aldolase B gene». Hum. Mutat., 6, 3, 1995, pàg. 210–8. DOI: 10.1002/humu.1380060303. PMID: 8535439.
Bibliografia
- Cross NC, de Franchis R, Sebastio G, et al. «Molecular analysis of aldolase B genes in hereditary fructose intolerance.». Lancet, 335, 8685, 1990, pàg. 306–9. DOI: 10.1016/0140-6736(90)90603-3. PMID: 1967768.
- Cross NC, Stojanov LM, Cox TM «A new aldolase B variant, N334K, is a common cause of hereditary fructose intolerance in Yugoslavia.». Nucleic Acids Res., 18, 7, 1990, pàg. 1925. DOI: 10.1093/nar/18.7.1925. PMC: 330648. PMID: 2336380.
- Sakakibara M, Mukai T, Yatsuki H, Hori K «Human aldolase isozyme gene: the structure of multispecies aldolase B mRNAs.». Nucleic Acids Res., 13, 14, 1985, pàg. 5055–69. DOI: 10.1093/nar/13.14.5055. PMC: 321849. PMID: 2410860.
- Sakakibara M, Takahashi I, Takasaki Y, et al. «Construction and expression of human aldolase A and B expression plasmids in Escherichia coli host.». Biochim. Biophys. Acta, 1007, 3, 1989, pàg. 334–42. PMID: 2649152.
- Mukai T, Yatsuki H, Arai Y, et al. «Human aldolase B gene: characterization of the genomic aldolase B gene and analysis of sequences required for multiple polyadenylations.». J. Biochem., 102, 5, 1988, pàg. 1043–51. PMID: 2830249.
- Cross NC, Tolan DR, Cox TM «Catalytic deficiency of human aldolase B in hereditary fructose intolerance caused by a common missense mutation.». Cell, 53, 6, 1988, pàg. 881–5. DOI: 10.1016/S0092-8674(88)90349-2. PMID: 3383242.
- Paolella G, Santamaria R, Izzo P, et al. «Isolation and nucleotide sequence of a full-length cDNA coding for aldolase B from human liver.». Nucleic Acids Res., 12, 19, 1984, pàg. 7401–10. DOI: 10.1093/nar/12.19.7401. PMC: 320170. PMID: 6548561.
- Rottmann WH, Tolan DR, Penhoet EE «Complete amino acid sequence for human aldolase B derived from cDNA and genomic clones.». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 9, 1984, pàg. 2738–42. DOI: 10.1073/pnas.81.9.2738. PMC: 345145. PMID: 6585824.
- Besmond C, Dreyfus JC, Gregori C, et al. «Nucleotide sequence of a cDNA clone for human aldolase B.». Biochem. Biophys. Res. Commun., 117, 2, 1984, pàg. 601–9. DOI: 10.1016/0006-291X(83)91243-3. PMID: 6689266.
- Ali M, Cox TM «Diverse mutations in the aldolase B gene that underlie the prevalence of hereditary fructose intolerance.». Am. J. Hum. Genet., 56, 4, 1995, pàg. 1002–5. PMC: 1801191. PMID: 7717389.
- Ali M, Sebastio G, Cox TM «Identification of a novel mutation (Leu 256→Pro) in the human aldolase B gene associated with hereditary fructose intolerance.». Hum. Mol. Genet., 3, 1, 1994, pàg. 203-4. DOI: 10.1093/hmg/3.1.203. PMID: 8162030.
- Brooks CC, Tolan DR «A partially active mutant aldolase B from a patient with hereditary fructose intolerance.». FASEB J., 8, 1, 1994, pàg. 107–13. PMID: 8299883.
- Kusakabe T, Motoki K, Hori K «Mode of interactions of human aldolase isozymes with cytoskeletons.». Arch. Biochem. Biophys., 344, 1, 1997, pàg. 184–93. DOI: 10.1006/abbi.1997.0204. PMID: 9244396.
- Lau J, Tolan DR «Screening for hereditary fructose intolerance mutations by reverse dot-blot.». Mol. Cell. Probes, 13, 1, 1999, pàg. 35–40. DOI: 10.1006/mcpr.1998.0208. PMID: 10024431.
- Santamaria R, Esposito G, Vitagliano L, et al. «Functional and molecular modelling studies of two hereditary fructose intolerance-causing mutations at arginine 303 in human liver aldolase.». Biochem. J., 350 Pt 3, 2001, pàg. 823–8. PMC: 1221316. PMID: 10970798.
- Susan PP, Dunn WA «Starvation-induced lysosomal degradation of aldolase B requires glutamine 111 in a signal sequence for chaperone-mediated transport.». J. Cell. Physiol., 187, 1, 2001, pàg. 48–58. DOI: 10.1002/1097-4652(2001)9999:9999<00::AID-JCP1050>3.0.CO;2-I. PMID: 11241348.
Enllaços externs
- «Aldolasa B» (en anglès). Medical Subject Headings.