Aromatasa

Aromatasa
Estructures disponibles PDB Cerca ortòloga: PDBe RCSB Llista de codis id de PDB 3EQM, 3S79, 3S7S, 4GL5, 4GL7, 4KQ8
Identificadors
Àlies	CYP19A1 (HUGO), ARO, ARO1, CPV1, CYAR, CYP19, CYPXIX, P-450AROM, cytochrome P450 family 19 subfamily A member 1
IDs externes	OMIM: 107910   MGI: 88587   HomoloGene: 30955   GeneCards: CYP19A1   OMA: CYP19A1 - orthologs
Localització del gen (humà) Crom. Cromosoma 15 (humà)[1] Banda 15q21.2 Inici 51.208.057 bp[1] Fi 51.338.601 bp[1]
Localització del gen (ratolí) Crom. Cromosoma 9 (ratolí)[2] Banda 9 A5.3|9 29.49 cM Inici 54.073.221 bp[2] Fi 54.175.394 bp[2]
Patró d'expressió d'ARN Bgee Humà Ratolí (ortòleg) Més explicacions placenta right testis  left testis  testicle nervi tibial  Gònada germinal epithelium  greix subcutani right ovary  artèria coronària esquerra Més explicacions espermatòcit secondary oocyte  zigot primary oocyte  cumulus cell  ovarian follicle cell  espermàtida meninge testicle túbul seminífer Més dades d'expressió de referència BioGPS Més referències a dades d'expressió
Ontologia genètica Funció molecular iron ion binding  oxygen binding  metal ion binding  monooxygenase activity  heme binding  oxidoreductase activity, acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen  electron transfer activity  oxidoreductase activity  aromatase activity  oxidoreductase activity, acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen, reduced flavin or flavoprotein as one donor, and incorporation of one atom of oxygen  steroid hydroxylase activity  Component cel·lular membrana del reticle endoplasmàtic  reticle endoplasmàtic  membrana  component integral de la membrana  Procés biològic estrogen biosynthetic process  androgen metabolic process  negative regulation of chronic inflammatory response  prostate gland growth  sterol metabolic process  negative regulation of macrophage chemotaxis  steroid biosynthetic process  female gonad development  female genitalia development  mammary gland development  uterus development  testosterone biosynthetic process  androgen catabolic process  positive regulation of estradiol secretion  cadena de transport d'electrons  Fonts:Amigo / QuickGO
Ortòlegs Espècies Humà Ratolí Entrez 1588 13075 Ensembl ENSG00000137869 ENSMUSG00000032274 UniProt P11511 P28649 RefSeq (ARNm) NM_000103 NM_001347248 NM_001347249 NM_001347250 NM_001347251 NM_001347252 NM_001347253 NM_001347254 NM_001347255 NM_001347256 NM_031226 NM_007810 NM_001348171 NM_001348172 NM_001348173 RefSeq (proteïna) NP_000094 NP_001334177 NP_001334178 NP_001334179 NP_001334180 NP_001334181 NP_001334182 NP_001334183 NP_001334184 NP_001334185 NP_112503 NP_001335100 NP_001335101 NP_001335102 NP_031836 Localització (UCSC) Chr 15: 51.21 – 51.34 Mb Chr 9: 54.07 – 54.18 Mb Cerca a PubMed [3] [4]
Wikidata
Veure/Editar Humà Veure/Editar Ratolí

Citocrom P450, família 19, subfamília A, polipèptid 1

Estructura cristal·loide del citocrom P450 aromatasa humà (N-terminal = blau, C-terminal = vermell) en el complex amb el cofactor de la protoporfirina IX (a dalt) i el substrat androstendiona (a baix) representat mitjançant el codi de colors(carboni = blanc, oxigen = vermell, nitrogen = blau i ferro = taronja)[5]
Estructures disponibles PDB Cerca a Ortholog: PDBe, RCSB Llista de codis d'identif. PDB 3EQM
Identificadors
Símbols	CYP19A1 ; ARO; ARO1; CPV1; CYAR; CYP19; MGC104309; P-450AROM
Identif. externs	OMIM: 107910 MGI: 88587 HomoloGene: 30955 GeneCards: CYP19A1 Gene
Número EC	1.14.14.1
Ontologia genètica Funció molecular • monooxygenase activity • iron ion binding • aromatase activity • electron carrier activity • oxygen binding • heme binding • metal ion binding • unspecific monooxygenase activity Component cel·lular • membrane fraction • endoplasmic reticulum • microsome • membrane Procés biològic • electron transport • steroid biosynthetic process Fonts: Amigo / QuickGO
Patró d'expressió d'ARN
More reference expression data
Ortòlegs
Espècies	Humans	Ratolins
Entrez	1588	13075
Ensembl	ENSG00000137869	ENSMUSG00000032274
UniProt	P11511	Q3ZAT3
RefSeq (ARNm)	NM_000103	NM_007810
RefSeq (proteïna)	NP_000094	NP_031836
Localitz. (UCSC)	Chr 15: 49.29 – 49.4 Mb	Chr 9: 53.96 – 53.99 Mb
Cerca al PubMed	[1]	[2]

L'aromatasa és un enzim responsable d'un pas clau en la biosíntesi d'estrògens.^[6] Com que els estrògens també promouen certs tipus de càncer i altres malalties, els inhibidors de l'aromatasa s'utilitzen amb freqüència per al tractament d'aquestes malalties. Els esteroides es componen de quatre anells fusionats. De l'aromatasa transforma l'anell dels esteroides a un estat aromàtic (d'aquí el nom) a través de l'oxidació i posterior eliminació d'un grup metil. L'aromatasa és un membre de la superfamília del citocrom P450 (CE 1.14.14.1), la funció és aromatitzar els andrògens, produint estrògens. Com a tal, és un factor important en el desenvolupament sexual. L'aromatasa converteix la testosterona en estradiol.

És un enzim condensant que destaca per l'actuació sobre substrats als quals cicla i configura la formació d'anells aromàtics. És el complex enzimàtic encarregat de la formació d'estrona des de l'androstendiona en l'ovari.

L'activitat de l'aromatasa té lloc en el cicle del colesterol i dels esteroides (ruta 17). La reacció que té lloc és: Precursor: testosterona – Enzim: aromatasa – Producte: estradiol

Aquest gen codifica un membre de la superfamília dels enzims del citocrom P450. A les proteïnes del citocrom P450 hi ha monooxigenases que catalitzen reaccions de molts components involucrats en el metabolisme de fàrmacs i la síntesi de colesterol, esteroides i altres lípids. Aquesta proteïna es localitza en el reticle endoplasmàtic i catalitza els últims passos de la biosíntesi d'estrògens a partir d'andrògens. Aquests passos inclouen tres metils hidroxilats successius del grup 19 dels andrògens seguit de l'eliminació simultània de grups metil i aromatització de l'anell A. Les mutacions en aquest gen poden augmentar o disminuir l'activitat de l'aromatasa. Els fenotips associats suggereixen que el creixement i diferenciació d'aquest enzim determina les funcions tant de l'estrogen com d'una hormona esteroide sexual. El gen expressa dues variants de la transcripció.

En els humans, el gen CYP19, localitzat en el cromosoma 15q21.1, codifica l'enzim aromatasa. ^[8] Així, el gen de l'aromatasa ha evolucionat aviat en els cordats i no sembla estar present en els invertebrats no cordats (per exemple, insectes, mol·luscs, equinoderms, esponges, coralls). Tanmateix, els estrògens poden ser sintetitzats en alguns d'aquests organismes, a través d'altres vies desconegudes.

L'enzim es troba en el reticle endoplasmàtic de la cèl·lula i la seva activitat està regulada per promotors específics de teixits que són al mateix temps controlats per les hormones, les citocines, i altres factors. La principal acció de l'enzim transforma l'androstenediona a estrona i la testosterona a estradiol. L'enzim aromatasa es troben en molts teixits, com les gònades, cervell, teixit adipós, la placenta, els vasos sanguinis, pell, ossos, endometri, així com en el teixit de l'endometriosi, fibroides uterins, càncer de mama i càncer d'endometri.

Els factors coneguts que augmenten l'activitat de l'aromatasa són l'edat, l'obesitat, la insulina, les gonadotropines i l'alcohol. L'activitat de l'aromatasa és menor per la prolactina, hormona anti-Müller, i el tabaquisme. L'activitat de l'aromatasa sembla augmentar amb els nivells d'estrògens determinats teixits locals que depenen del teixit mamari, càncer d'endometri, endometriosi i fibromes uterins.

La síndrome d'excés d'aromatasa

Diversos investigadors han informat d'una síndrome poc freqüent de l'activitat de l'aromatasa en excés. En els nens pot provocar ginecomàstia^[9] i en les nenes pubertat precoç i gigantomàstia. En ambdós sexes, es produeix un tancament primerenc de les epífisis.

La síndrome de deficiència d'aromatasa

Aquesta síndrome es deu a una mutació del gen CYP19 i s'hereten de manera autosòmica recessiva. L'acumulació d'andrògens durant l'embaràs pot provocar la virilització de la dona en néixer (els homes no es veuen afectats). Les dones, per la seva banda, poden patir amenorrea primària. El tancament de l'epífisi suposa una baixa esperança de vida en individus d'ambdós sexes.

La inhibició de l'enzim porta a hipoestrogenisme profund (nivells baixos d'estrogen). Així, els inhibidors de l'aromatasa s'han convertit en útils en el tractament de pacients amb càncer de mama, lesió detectada per ser receptor d'estrogen.^[10][11] Un exemple d'inhibidor de l'aromatasa és letrozol, comercialitzat originalment sota el nom de 'Femara'.

Extractes de certs fongs poden inhibir l'aromatasa.^[12]

Nombrosos estudis realitzats amb animals de laboratori han demostrat que els metabòlits estrogènics de testosterona masculinitzen el sistema nerviós i la conducta de rates ratolins.

Es va observar que el tractament neonatal amb una dosi petita d'estradiol, considerat tradicionalmet com a hormona femenina, podria masculinitzar permanentment aquestes conductes. Els resultats sorprenien perquè durant el desenvolupament embrionari, els fetus de rata estaven exposats a nivell alts d'estrògens d'origen matern que travessen la placenta.

Si els estrògens masculinitzen el cervell en desenvolupament, perquè no totes les femelles resulten masculinitzades pels estrògens materns? L'explicació apareix arran de realitzar un examen més minuciós de la síntesi de les hormones esteroidees.

Les molècules de la testosterona i l'estradiol tenen estructures molt afins. De fet, la testosterona és la precursora de l'estradiol en l'ovari. En una única reacció química, denominada aromatització, l'enzim aromatasa transforma la testosterona en estradiol (i certs andrògens en altres estrògens).

En general els ovaris contenen molta aromatasa, i així mateix també s'observa la presència d'aquest enzim al cervell en nivells considerables.

D'aquestes dades va sorgir la hipòtesi de l'aromatització, que explicava que els andrògens testiculars entren al cervell i allí es converteixen en estrògens, que són els encarregats de masculinitzar el sistema nerviós en desenvolupament de rates i ratolins.

Però, de la mateixa manera, perquè el cervell de les femelles no és masculinitzat pels estrògens materns? Perquè en aquest cas, una proteïna de la sang denominada alfa-fetoproteïna s'uneix als estrògens impedint la seva entrada al cervell, bloquejant els estrògens d'origen perifèric. Així el fetus es desenvolupa femeninament.

• "U.S. study of gay sheep may shed light on sexuality", Viquinotícies en anglès, 15 agost 2005.