Au lendemain de l'arrivée au col de Granon, les coureurs repartent de Briançon. Le sprint intermédiaire se situe au Monêtier-les-Bains (km 11,8). Identique à celle de 1986, la 12e étape du Tour de France 2022 quitte les Hautes-Alpes pour retrouver la Savoie par la première partie du triptyque au programme, le col du Galibier (23 km à 5,1 %, hors catégorie). Pour la deuxième fois de l'histoire, après le Tour de France 2011, ce col mythique est emprunté à deux reprises au cours d'une même édition.
Enfin, la ligne d'arrivée prend place au sommet de l'Alpe d'Huez (13,8 km à 8,1 %, hors catégorie), ultime ascension de la journée. Pour la dernière fois emprunté sur la 12e étape du Tour de France 2018, la station de sport d'hiver et d'été iséroise marque son grand retour sur les routes du Tour.
Au pied de l'Alpe d'Huez (13,8 km à 8,1 %, hors catégorie), le groupe reconstitué des cinq échappés (Pidcock, Ciccone, Froome, Meintjes et Powless) compte six minutes et vingt secondes d’avance sur le peloton maillot jaune encore constitué d'une quarantaine de coureurs. Tom Pidcock attaque à 10,6 km de la ligne d’arrivée et s'isole en tête. Le peloton s'amoindrit au gré des épingles pour ne plus compter que cinq unités à 5 km du sommet : le maillot jaune Jonas Vingegaard emmené par son équipier américain Sepp Kuss, Tadej Pogačar, Enric Mas et Geraint Thomas. Un peu plus haut, le duel Pogačar-Vingegaard a bien lieu mais les deux hommes ne parviennent pas à se distancer. À l'avant, Tom Pidcock conserve une bonne marge pour l'emporter devant trois de ses quatre compagnons d'échappée.