Lorenzo Guerini naît le à Lodi. Fils d'un militant communiste, il commence son engagement politique au sein de la Démocratie chrétienne (DC)[1],[2].
Il est élu en 1995 président de la province de Lodi, fonction qu'il occupe jusqu'en 2004. Il devient l'année suivante maire de Lodi et le reste jusqu'en 2012[3]. Au cours de son mandat municipal, il fait la rencontre du maire de FlorenceMatteo Renzi dans le cadre de l'Association des communes italiennes (ANCI)[1].
Élu à la Chambre des députés lors des élections générales de février 2013, il est nommé porte-parole du Parti démocrate (PD) après la victoire de Renzi à la primaire du 8 décembre 2013[3].
Il devient vice-secrétaire du parti à la suite de la nouvelle victoire de Matteo Renzi à la primaire du 30 avril 2017. À la suite des élections de 2018, il est porté à la présidence de la commission parlementaire pour la sécurité de la République (COPASIR), qui surveille l'activité des services secrets italiens[1].
Lors de la primaire du 3 mars 2019, il apporte son soutien à Maurizio Martina, alors que les « renziens purs et durs » appuient Roberto Giachetti. La victoire revenant à Nicola Zingaretti, Guerini fonde un courant critique mais constructif, à l'inverse des soutiens radicaux de Renzi[1].
Le , Lorenzo Guerini est désigné ministre de la Défense du second gouvernement de l'indépendant Giuseppe Conte, auquel le PD participe[4].