Progastrine
La progastrine est une protéine intracellulaire de 80 acides aminés et le précurseur de la gastrine, une hormone gastrointestinale produite par les cellules G de l'antre gastrique[1]. La fonction principale de la gastrine est de réguler la sécrétion acide[2]. Au cours de la digestion, seule la gastrine est libérée dans le sang et stimule la sécrétion d’acide chlorhydrique dans l’estomac ainsi que celle d’enzymes digestives pancréatiques. Chez l’humain, la progastrine est codée par le gène GAST[3]. La progastrine est principalement exprimée dans les tissus de l’estomac.
Découverte
En 1905, John Sydney Edkins a montré l’existence d’une hormone responsable de la sécrétion d’acide gastrique[4]. Cette hormone fut appelée sécrétine gastrique ou gastrine. Mais ce n’est qu’en 1979 et plus tard en 1987 et 1988 que la progastrine a été identifiée comme étant le précurseur de la gastrine[5],[6],[7]. Sa séquence protéique et de son ARNm ont été dévoilées . A ne pas confondre avec la progastrine, la Pro-Gastrin-Releasing-Peptide est le précurseur de la Gastrin-Releasing Peptide (GRP), un neuropeptide qui appartient à la famille de la bombésine/neuromédine B et dont l’expression est importante dans l’intestin et le cerveau. Le GRP est impliqué dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques. Le GRP stimule la libération de la gastrine et d’autres hormones gastro-intestinales. Il contribue à la régulation de la prise alimentaire. Il faut également distinguer 2 types de progastrine, la progastrine intracellulaire évoquée dans cet article et la progastrine extracellulaire, principalement appelée hPG80[8].
Structure et production
Le gène GAST est situé sur le chromosome 17 (17q21). Il se compose de trois exons contenant la séquence qui code la préprogastrine. La progastrine est formée de plusieurs hélices alpha. La structure primaire de la préprogastrine humaine est constituée d'une séquence signal de 21 acides aminés à l’extrémité N-terminale suivie d'un peptide espaceur, d'un domaine bioactif et enfin d'un C-terminal Flanking Peptide (CTFP)[9].
Action
La production de gastrine permet de favoriser la production d’acide gastrique lors de la prise alimentaire. Par ailleurs, il a également été démontré que la progastrine est exprimée dans d’autres tissus sains (cervelet, glande pituitaire, pancréas, testicules), mais dans une bien moindre mesure que dans l’estomac et sous différentes formes[10],[11],[12],[13]. Par exemple, on retrouve de la gastrine carboxyamidée au niveau des testicules[14]. Cependant, le rôle de la progastrine n’est pas clairement établi dans ces organes.
Biosynthèse
En conditions physiologiques
Chez l’humain, le gène GAST code un peptide précurseur de 101 acides aminés, la préprogastrine[9]. Cette dernière est synthétisée et maturée dans le réticulum endoplasmique. Lors de l'initiation de la traduction, la séquence signal facilitant la translocation du polypeptide est éliminé par une peptidase signal liée à la membrane. Cette enzyme clive la chaîne polypeptidique naissante entre le résidu d'alanine 21 et la sérine 22 pour générer le peptide de 80 acides aminés, la progastrine. La progastrine est ensuite coupée par une enzyme pour donner les principales formes circulantes biologiquement actives de la gastrine : la gastrine-34 et la gastrine-17, sous forme sulfatée et non sulfatée. La sulfatation et la phosphorylation jouent toutes deux un rôle dans le processus de maturation : elles augmentent la maturation de la progastrine. Tandis que la phosphorylation peut également affecter la conversion de produits intermédiaires possédant une glycine carboxy-terminale (G34-Gly et G17-Gly) en gastrines matures[15]. De petites quantités de gastrine-52 (aussi appelée composant 1), de gastrine- 14 (mini-gastrine) et même de plus petits fragments ont été détectés dans le sérum[2]. A cette étape, deux voies de modifications post-traductionnelles existent au sein des cellules G antrales. Dans la voie dominante, la progastrine est clivée en trois sites, ce qui donne deux gastrines bioactives majeures, la gastrine-34 et la gastrine-17. Dans la voie alternative présumée, la progastrine peut être clivée uniquement au niveau du site dibasique le plus proche de l'extrémité C-terminale, ce qui entraîne la synthèse de la gastrine-71[3],[16]. Les autres produits de maturation, en particulier G34-Gly, G17-Gly et CTFP ont diverses fonctions. Le CTFP a été décrit comme capable d’induire ou d’inhiber l’apoptose, en fonction du type de tissu ou de cellule concerné. Après l’étape de conversion de la progastrine, il y a un passage par la voie sécrétoire.
En conditions pathologiques
Dès 1996, il est démontré que l’expression du gène GAST est requise pour la tumorigénicité cellulaire du cancer du côlon humain[17]. Il a été prouvé que le gène GAST est une cible en aval de la voie de signalisation ß-caténine/TCF-4. La transfection d’une construction exprimant une forme constitutivement active de la ß-caténine triple l’activité du promoteur du gène GAST[18]. Cette étude permet d’établir un lien entre la progastrine et le cancer à travers de nombreuses fonctions cellulaires impliquant la voie Wnt dans une cellule cancéreuse, en commençant par son importance pour la survie des cellules souches cancéreuses[19]. Dans des situations pathologiques, la progastrine est sécrétée par les cellules tumorales dans le sang et est nommée en tant que telle, hPG80[20].
L'expression de la progastrine dans de nombreux cancers a été mise en évidence[21]. Il a été relevé que dans le cas de cancers colorectaux, la progastrine est plus de 700 fois plus abondante que la gastrine amidée[22]. Une autre étude a permis de démontrer que les carcinomes colorectaux possèdent des peptides dérivés de progastrine non convertis en gastrine[23]. Enfin, il a été prouvé que la moitié des cellules tumorales expriment la progastrine. Les cancers ovariens, hépatiques et pancréatiques présentent le même cas de figure : la progastrine non maturée est plus abondante que la gastrine amidée[24],[25],[26]. En effet, la progastrine n’est pas complètement maturée et elle est sécrétée dans le sang par de nombreux cancers.
Notes et références
- ↑ Fiona M. Gribble, Frank Reimann et Geoffrey P. Roberts, « Gastrointestinal Hormones ☆ », dans Physiology of the Gastrointestinal Tract, Elsevier, (ISBN 978-0-12-809954-4, lire en ligne), p. 31–70
- ↑ a et b (en) Jens F. Rehfeld et Jens Peter Goetze, « 2 The Post-Translational Phase of Gene Expression in Tumor Diagnosis », dans Handbook of Immunohistochemistry and in Situ Hybridization of Human Carcinomas, vol. 4, Elsevier, (ISBN 978-0-12-369402-7, DOI 10.1016/s1874-5784(05)80057-1, lire en ligne), p. 23–32.
- ↑ a et b « GAST - Gastrin precursor - Homo sapiens (Human) - GAST gene & protein », sur www.uniprot.org (consulté le )
- ↑ (en) Irvin M. Modlin, Mark Kidd, I. N. Marks et Laura H. Tang, « The pivotal role of John S. Edkins in the discovery of gastrin », World Journal of Surgery, vol. 21, no 2, , p. 226–234 (ISSN 0364-2313 et 1432-2323, DOI 10.1007/s002689900221, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) B. E. Noyes, M. Mevarech, R. Stein et K. L. Agarwal, « Detection and partial sequence analysis of gastrin mRNA by using an oligodeoxynucleotide probe. », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 76, no 4, , p. 1770–1774 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 88048, PMCID PMC383472, DOI 10.1073/pnas.76.4.1770, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) H. Desmond, S. Pauwels, A. Varro et H. Gregory, « Isolation and characterization of the intact gastrin precursor from a gastrinoma », FEBS Letters, vol. 210, no 2, , p. 185–188 (DOI 10.1016/0014-5793(87)81334-0, lire en ligne, consulté le )
- ↑ « Announcements », Regulatory Peptides, vol. 34, no 1, , p. 71–72 (ISSN 0167-0115, DOI 10.1016/0167-0115(91)90226-7, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Benoit You, Frédéric Mercier, Eric Assenat, Carole Langlois-Jacques, Olivier Glehen, Julien Soulé, Léa Payen, Vahan Kepenekian, Marie Dupuy, Fanny Belouin, Eric Morency, Véronique Saywell, Maud Flacelière, Philippe Elies, Pierre Liaud, Thibault Mazard, Delphine Maucort-Boulch, Winston Tan, Bérengère Vire, Laurent Villeneuve, Marc Ychoun, Manish Kohli, Dominique Joubert et Alexandre Prieur, « The oncogenic and druggable hPG80 (Progastrin) is overexpressed in multiple cancers and detected in the blood of patients. », EbioMedicine, vol. Volume 51, (DOI 10.1016/j.ebiom.2019.11.035, lire en ligne)
- ↑ a et b « GAST (gastrin) », sur atlasgeneticsoncology.org (consulté le ).
- ↑ (en) M Schalling, H Persson, M Pelto-Huikko et L Odum, « Expression and localization of gastrin messenger RNA and peptide in spermatogenic cells. », Journal of Clinical Investigation, vol. 86, no 2, , p. 660–669 (ISSN 0021-9738, DOI 10.1172/JCI114758, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Linda Bardram, « Progastrin in serum from Zollinger-Ellison patients », Gastroenterology, vol. 98, no 6, , p. 1420–1426 (DOI 10.1016/0016-5085(90)91071-D, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) J.F. Rehfeld, « Progastrin and its products in the cerebellum », Neuropeptides, vol. 20, no 4, , p. 239–245 (DOI 10.1016/0143-4179(91)90014-A, lire en ligne, consulté le )
- ↑ L. Larsson et J. Rehfeld, « Pituitary gastrins occur in corticotrophs and melanotrophs », Science, vol. 213, no 4509, , p. 768–770 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, DOI 10.1126/science.6266012, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Angel Zavala‐Pompa, Jae Y. Ro, Adel El‐Naggar et Nelson G. OrdóNtez, « Primary carcinoid tumor of testis. Immunohistochemical, ultrastructural, and DNA flow cytometric study of three cases with a review of the literature », Cancer, vol. 72, no 5, , p. 1726–1732 (ISSN 1097-0142, DOI 10.1002/1097-0142(19930901)72:53.0.CO;2-S, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) L Bishop, R Dimaline, C Blackmore et D Deavall, « Modulation of the cleavage of the gastrin precursor by prohormone phosphorylation », Gastroenterology, vol. 115, no 5, , p. 1154–1162 (DOI 10.1016/S0016-5085(98)70086-1, lire en ligne, consulté le )
- ↑ « Progastrin - an overview | ScienceDirect Topics », sur www.sciencedirect.com (consulté le )
- ↑ P. Singh et A. Owlia, « Tumorigenicity of a human colon cancer cell line is significantly reduced, in vivo, in the presence of colon cancer cells overexpressing antisense gastrin mRNA: Role of inhibitory (endocrine) factors in the observed bystander effects », Gastroenterology, vol. 114, , A680–A681 (ISSN 0016-5085, DOI 10.1016/s0016-5085(98)82791-1, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Theodore J. Koh, Clemens J. Bulitta, John V. Fleming et Graham J. Dockray, « Gastrin is a target of the β-catenin/TCF-4 growth-signaling pathway in a model of intestinal polyposis », Journal of Clinical Investigation, vol. 106, no 4, , p. 533–539 (ISSN 0021-9738, PMID 10953028, PMCID PMC380254, DOI 10.1172/JCI9476, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Alexandre Prieur, Monica Cappellini, Guillaume Habif, Marie-Paule Lefranc, Thibault Mazard, Eric Morency, Jean-Marc Pascussi, Nathalie Cahuzac, Berengere Vire, Benjamin Dubuc, Amandine Durochat, Pierre Liaud, Jeremy Ollier, Caroline Pfeiffer, Sophie Poupeau, Veronique Saywell, Chris Planque, Eric Assenat, Frederic Bibeau, Jean-François Bourgaux, Pascal Pujol, Alain Sezeur, Marc Ychou et Dominique Joubert, « Targeting the Wnt Pathway and Cancer Stem Cells with Anti-progastrin Humanized Antibodies as a Potential Treatment for K-RAS-Mutated Colorectal Cancer », Clinical Cancer Research, vol. 23, no 17, , p. 5267–5280 (ISSN 1078-0432 et 1557-3265, PMID 28600477, DOI 10.1158/1078-0432.CCR-17-0533, lire en ligne, consulté le ).
- ↑ (en) Benoit You, Frédéric Mercier, Eric Assenat et Carole Langlois-Jacques, « The oncogenic and druggable hPG80 (Progastrin) is overexpressed in multiple cancers and detected in the blood of patients », EBioMedicine, vol. 51, , p. 102574 (PMID 31877416, PMCID PMC6938867, DOI 10.1016/j.ebiom.2019.11.035, lire en ligne, consulté le ).
- ↑ (en) Michael Lee Kochman, John DelValle, Chris John Dickinson et C.Richard Boland, « Post-translational processing of gastrin in neoplastic human colonic tissues », Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 189, no 2, , p. 1165–1169 (DOI 10.1016/0006-291X(92)92326-S, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) J Nemeth, B Taylor, S Pauwels et A Varro, « Identification of progastrin derived peptides in colorectal carcinoma extracts. », Gut, vol. 34, no 1, , p. 90–95 (ISSN 0017-5749, PMID 8432459, PMCID PMC1374107, DOI 10.1136/gut.34.1.90, lire en ligne, consulté le )
- ↑ Wouter W. Van Solinge, Finn C. Nielsen, Lennart Friis-Hansen et Ursula G. Falkmer, « Expression but incomplete maturation of progastrin in colorectal carcinomas », Gastroenterology, vol. 104, no 4, , p. 1099–1107 (ISSN 0016-5085, DOI 10.1016/0016-5085(93)90279-l, lire en ligne, consulté le ).
- ↑ (en) Martyn Caplin, Kosser Khan, Kay Savage et Jurgen Rode, « Expression and processing of gastrin in hepatocellular carcinoma, fibrolamellar carcinoma and cholangiocarcinoma », Journal of Hepatology, vol. 30, no 3, , p. 519–526 (DOI 10.1016/S0168-8278(99)80114-7, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) M. Caplin, K. Savage, K. Khan et B. Brett, « Expression and processing of gastrin in pancreatic adenocarcinoma: Gastrin and pancreatic cancer », British Journal of Surgery, vol. 87, no 8, , p. 1035–1040 (DOI 10.1046/j.1365-2168.2000.01488.x, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) P. Singh, Z. Xu, B. Dai et S. Rajaraman, « Incomplete processing of progastrin expressed by human colon cancer cells: role of noncarboxyamidated gastrins », American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, vol. 266, no 3, , G459–G468 (ISSN 0193-1857 et 1522-1547, DOI 10.1152/ajpgi.1994.266.3.G459, lire en ligne, consulté le ).
Liens externes
- Ressource relative à la santé
:
- Medical Subject Headings
Portail de la biologie cellulaire et moléculaire