CXCR4

CXCR4 complex met de antagonist IT1t.

CXCR-4 (CXC chemokine receptor type 4[1]), ook bekend als fusine of CD184 (verdere aanduidingen zijn LESTR, NPY3R, HM89, NPYY3R, D2S201E, HSY3RR, NPYR), is een co-receptor dat bij mensen wordt gecodeerd door het CXCR4-gen.[2][3] CXCR4 komt wijdverspreid voor in veel cellen van het hematopoëtische systeem en komt vooral tot expressie in veel stamcellen en tumorcellen.

CXCR4 is een transmembraaneiwit uit de groep van G-proteïnegekoppelde receptoren dat wordt gecodeerd door een gen op chromosoom 2-locus q21. Er zijn twee verschillende genproducten bekend die voortkomen uit alternatieve splicing. Het primaire product van de eiwitsynthese heeft een molaire massa van ongeveer 40 kDa en is vervolgens onderhevig aan verdere veranderingen zoals glycosylering en sulfatering. Recent onderzoek laat zien dat CXCR4 in dimere of oligomere vorm voorkomt. Bij deze complexen kunnen ook andere receptoren betrokken zijn (heterodimeren of oligomeren).

Activeringscyclus van G-Proteïne door G-Proteïne-gekoppelde receptoren:
(1) Binding van het G-Proteïne; (2) Ligandbinding; (3) Activering van de receptor; (4) Activering van het G-Proteïne; (5) Dissociatie van het G-Proteïne en signaaltransductie; (6) Inactivering van het G-Proteïne. GTP=Guanosinetrifosfaat, GDP=Guanosinedifosfaat

Receptoractivering

CXCR4 wordt geactiveerd door zijn ligand CXCL12, waardoor de receptor een intracellulaire signaaltransductiecascade initieert. Er wordt aangenomen dat het binden en activeren van CXCL12 aan CXCR4 een proces in twee stappen is. Bij een eerste stap bindt CXCL12 aan de extracellulaire N-terminus van de receptor. De N-terminus van de chemokine kan vervolgens de bindingsholte van CXCR4 binnendringen, die binnen de transmembraandomeinen van de receptor ligt, en deze activeren.

De gestimuleerde receptor activeert vervolgens een signaaltransductiecascade waarbij onder meer het G-proteïne betrokken is.

Functies

CXCR-4 is een alfa-chemokine-receptor die specifiek is voor de stroma-afgeleide factor-1 (SDF-1, ook wel CXCL12 genoemd), een molecuul met krachtige chemotactische activiteit voor lymfocyten. CXCR4 is een van de vele chemokine-co-receptoren die hiv kan gebruiken om T-helpercellen te infecteren. Hiv-isolaten die CXCR4 gebruiken staan traditioneel bekend als tropische T-celisolaten.

De belangrijkste functie van CXCR4 is het controleren van de migratie van hematopoëtische stamcellen naar bronnen van SDF-1, zoals beenmerg, longen en lever. In verband daarmee speelt CXCR4 ook een cruciale rol bij het verankeren van stamcellen op hun opslaglocaties en bij de organogenese. Na de geboorte speelt CXCR4 een belangrijke rol bij angiogenese, wondgenezing[4] en orgaanherstel.

Er is ook aangetoond dat CXCR4-signalering de expressie van CD20 op B-cellen reguleert. Tot voor kort werd aangenomen dat SDF-1 en CXCR4 een relatief monogaam ligand-receptorpaar waren (andere chemokinen zijn promiscue en hebben de neiging verschillende chemokinereceptoren te gebruiken). Ubiquitine is ook een natuurlijk ligand van CXCR4.[5] Het is een klein eiwit (76 aminozuren) dat in hoge mate geconserveerd is in eukaryotische cellen. Het is vooral bekend vanwege zijn intracellulaire rol bij het vinden van ubiquityleerde eiwitten voor afbraak via het ubiquitine-proteasoomsysteem. Bewijs uit talrijke diermodellen suggereert dat ubiquitine een ontstekingsremmende immuunmodulator is en een endogene tegenstander van met pro-inflammatoire schade geassocieerde moleculaire patroonmoleculen.[6] Er wordt gespeculeerd dat deze interactie via CXCR4-gemedieerde signaalroutes kan verlopen. MIF (Macrofaagmigratie-remmende factor) is een aanvullend ligand van CXCR4.[7]

CXCR4 is aanwezig in nieuw gegenereerde zenuwcellen tijdens de embryogenese en het volgroeide lichaam, waar het een rol speelt bij de geleiding van zenuwen. De niveaus van de receptor nemen af naarmate zenuwcellen volwassen worden.

CXCR4-dimerisatie is dynamisch en neemt toe met de concentratie.[8]

CXCR4 speelt verder een rol bij de ontwikkeling van de hersenen en de hematopoëse.[9] Het kan een beschermende rol spelen tegen plaquevorming[10], doordat het in het bijzonder inwerkt op meerkernige neutrofiele granulocyten.[11]

De remming van CXCR4 vergemakkelijkt de mobilisatie van regulatoire T-celen en vermindert lokale ontstekingen, wat de genezing bevordert in het geval van een hartinfarct.[12]

Mechanisme van het binnendringen van het hiv-virus in de cel: 1. Initiële interactie tussen gp120 en CD4. 2. Conformationele verandering van gp120 maakt secondaire interactie met CXCR4 mogelijk. 3. De distale punten van gp41 zijn ingebracht in het celmembraan. 4. gp41 ondergaat een significante conformationele verandering; vouwing in de helft en een coiled-coil wordt gevormd. Dit proces drukt het virusmembraan en celmembraan tegen elkaar, waarna ze samensmelten.

Mutaties

Voor CXCR4 zijn mutaties beschreven die resulteren in een verandering in de receptoreigenschappen. Mutaties van de coderende DNA-sequentie op posities 1000 of 1013 van het CXCR4-gen resulteren in een ingekort CXCR4-eiwit dat grote delen van de intracellulaire C-terminus van de receptor mist. Door het ontbreken van de C-terminus verliest CXCR4 het vermogen tot zelfregulatie door middel van internalisatie na activering. De gemuteerde receptor kan dus continu worden gestimuleerd. Deze zeldzame mutatie wordt beschouwd als een mogelijke oorzaak van het WHIM-syndroom[13].

Bronnen, noten en/of referenties
  1. ↑ Gene group: C-X-C motif chemokine receptors (CXCR). HUGO Gene Nomenclature Committee.
  2. ↑ Moriuchi M, Moriuchi H, Turner W, Fauci AS (November 1997). Cloning and analysis of the promoter region of CXCR4, a coreceptor for HIV-1 entry. Journal of Immunology 159 (9): 4322–9. PMID 9379028. DOI: 10.4049/jimmunol.159.9.4322.
  3. ↑ Caruz A, Samsom M, Alonso JM, Alcami J, Baleux F, Virelizier JL, Parmentier M, Arenzana-Seisdedos F (April 1998). Genomic organization and promoter characterization of human CXCR4 gene. FEBS Letters 426 (2): 271–8. PMID 9599023. DOI: 10.1016/S0014-5793(98)00359-7.
  4. ↑ Zernecke A, Schober A, Bot I et al. SDF-1alpha/CXCR4 axis is instrumental in neointimal hyperplasia and recruitment of smooth muscle progenitor cells, Circ Res, 2005;96:784–791
  5. ↑ Saini V, Marchese A, Majetschak M (May 2010). CXC chemokine receptor 4 is a cell surface receptor for extracellular ubiquitin. The Journal of Biological Chemistry 285 (20): 15566–76. PMID 20228059. PMC 2865327. DOI: 10.1074/jbc.M110.103408.
  6. ↑ Majetschak M (February 2011). Extracellular ubiquitin: immune modulator and endogenous opponent of damage-associated molecular pattern molecules. Journal of Leukocyte Biology 89 (2): 205–19. PMID 20689098. DOI: 10.1189/jlb.0510316.
  7. ↑ Bernhagen J, Krohn R, Lue H, Gregory JL, Zernecke A, Koenen RR, Dewor M, Georgiev I, Schober A, Leng L, Kooistra T, Fingerle-Rowson G, Ghezzi P, Kleemann R, McColl SR, Bucala R, Hickey MJ, Weber C (May 2007). MIF is a noncognate ligand of CXC chemokine receptors in inflammatory and atherogenic cell recruitment. Nature Medicine 13 (5): 587–96. PMID 17435771. DOI: 10.1038/nm1567.
  8. ↑ Işbilir A, Möller J, Arimont M, Bobkov V, Perpiñá-Viciano C, Hoffmann C, Inoue A, Heukers R, de Graaf C, Smit MJ, Annibale P, Lohse MJ (November 2020). Advanced fluorescence microscopy reveals disruption of dynamic CXCR4 dimerization by subpocket-specific inverse agonists. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 117 (46): 29144–29154. PMID 33148803. PMC 7682396. DOI: 10.1073/pnas.2013319117.
  9. ↑ Nagasawa T, Hirota S, Tachibana K et al. Defects of B-cell lymphopoiesis and bone-marrow myelopoiesis in mice lacking the CXC chemokine PBSF/SDF-1, Nature, 1996;382:635–638
  10. ↑ Döring Y, Noels H1, van der Vorst EPC et al. Vascular CXCR4 limits atherosclerosis by maintaining arterial integrity: evidence from mouse and human studies, Circulation, 2017:136:388-403
  11. ↑ Bot I, Daissormont IT, Zernecke A et al. CXCR4 blockade induces atherosclerosis by affecting neutrophil function, J Mol Cell Cardiol, 2014;74:44–52
  12. ↑ Wang Y, Dembowsky K, Chevalier E et al. C-X-C motif chemokine receptor 4 blockade promotes tissue repair after myocardial infarction by enhancing Regulatory T Cell mobilization and immune-regulatory function, ,Circulation, 2019;139:1798–1812
  13. ↑ Hernandez PA, Gorlin RJ, Lukens JN, et al (May 2003). Mutations in the chemokine receptor gene CXCR4 are associated with WHIM syndrome, a combined immunodeficiency disease. Nat. Genet. 34 (1): 70–74. PMID 12692554. DOI: 10.1038/ng1149.
Mediabestanden
Zie de categorie CXCR4 receptors van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.