Acetylacja i deacetylacja histonów
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/ee/Acetylation.png/220px-Acetylation.png)
łańcuch polipeptydowy
łańcuch boczny lizyny
część ulegająca acetylacji/deacetylacji
Acetylacja i deacetylacja histonów – modyfikacja potranslacyjna histonów, w której reszty lizyny na końcu N wystające z rdzenia nukleosomu zostają acetylowane lub deacetylowane. Stanowi epigenetyczny mechanizm kontroli ekspresji genów.
Ludzki genom zawarty jest w chromatynie, stanowiącej złożony kompleks makromolekularny o dynamicznej strukturze zbudowany z DNA, histonów i białek niehistonowych[1]. Upakowanie chromatyny ściśle reguluje proces transkrypcji, a przez to ekspresję genów. Na jej upakowanie ma wpływ acetylacja histonów w nukleosomie. Acetylacja histonów związana jest z rozluźnieniem chromatyny (tworzeniem euchromatyny) i zwiększeniem poziomu ekspresji genów, podczas gdy antagonistyczna deacetylacja histonów powoduje ściślejsze upakowanie chromatyny (tworzenie heterochromatyny) i hamowanie transkrypcji. Równowaga między tymi stanami osiągana jest przez działanie acetylotransferaz histonowych (HATs) i deacetylaz histonowych (HDACs). Poza tym wpływają na nią inhibitory deacetylazy histonowej (HDACis), które hamują działanie HDACs, zapobiegając deacetylacji[2].
Acetylotransferazy histonowe i deacetylazy histonowe katalizują reakcje odpowiednio dodawania i usuwania grup acetylowych do grup ε-aminowych lizyny. Deacetylacja histonów zwiększa dodatni ładunek przez protonację grupy ε-aminowej, co prowadzi do silniejszego oddziaływania elektrostatycznego między histonami a ujemnie naładowanym DNA. W rezultacie chromatyna jest bardziej skondensowana i transkrypcja zahamowana[3]. Acetylaza histonowa przenosi grupę acetylową z acetylo-CoA na grupę ε-aminową reszty lizyny, neutralizuje jej dodatni ładunek i zwiększa hydrofobowość, co rozluźnia strukturę chromatyny i ułatwia dostęp maszynerii transkrypcyjnej do DNA[2]. Przyłączanie czynników transkrypcyjnych i kompleksów remodelujących chromatynę typowo odbywa się dzięki bromodomenie rozpoznającej acetylowane reszty lizyny[4].
Ponadto mechanizmy acetylacji/deacetylacji występują również u wielu niehistonowych białek jak czynniki transkrypcyjne, wpływając na ekspresję genów i inne procesy komórkowe[2].
Podział enzymów związanych z acetylacją/deacetylacją histonów
Acetylotransferazy histonowe można podzielić na pięć rodzin:
- rodzina GNAT (np. Gcn5, PCAF)
- rodzina MYST
- rodzina p300/CBP
- ogólne czynniki transkrypcyjne
- koaktywatory receptorów jądrowych[5][6].
Znanych jest osiemnaście deacetylaz histonowych występujących u ludzi:
Klasa | Deacetylazy histonowe | Charakterystyka |
---|---|---|
I | HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8 | Duża homologia z drożdżowym RPD3 |
IIa | HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9 | Duża homologia z drożdżowym HDA1, jedno miejsce aktywne |
IIb | HDAC6, HDAC10 | Duża homologia z drożdżowym HDA1, dwa miejsca aktywne |
III (sirtuiny) | SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6, SIRT7 | Duża homologia z drożdżowym SIR2, zależne od NAD+ |
IV | HDAC11 | Cechy zarówno klasy I, jak i II |
Inhibitory deacetylazy histonowej można podzielić na cztery strukturalne klasy:
- krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (np. maślan sodu, fenylomaślan, VPA)
- kwasy hydroksamowe (np. TSA, SAHA)
- epoksyketony (np. trapoksyna)
- benzamidy (np. MS-275)[7].
Rola acetylacji i deacetylacji histonów w etiologii chorób
Badania na modelach zwierzęcych i ludzkich wskazują, że takie modyfikacje histonów, zwłaszcza te powodujące hipoacetylację (niski poziom acetylacji) biorą udział w powstawaniu wielu zaburzeń i chorób, m.in. chorób neurodegeneracyjnych (np. choroba Alzheimera, Parkinsona, Huntingtona), depresji, schizofrenii, a także nowotworów i endometriozy. Z tego względu inhibitory deacetylaz histonowych (HDACis) mogą potencjalnie być stosowane w ich leczeniu[7].
Zaburzenia równowagi między acetylacja a deacetylacją histonów może powodować niewłaściwy poziom ekspresji genów regulujących kluczowe funkcje komórki jak proliferacja, regulacja cyklu komórkowego i apoptoza, a przez to przyczyniać się do powstawania nowotworów[7][1]. HDACis mogą być użyteczne w ich leczeniu poprzez:
- regulację czynników związanych z proliferacją komórek (np. p21)
- zatrzymanie cyklu komórkowego przez regulację cyklin
- indukcję apoptozy przez regulację czynników apoptotycznych, np. kaspaz
- hamowanie angiogenezy poprzez hamowanie aktywności VEGF[7].
Traktowanie normalnych komórek i komórek nowotworowych inhibitorami deacetylazy histonowej powoduje podobne poziomy nagromadzenia acetylowanych histonów, jednak komórki nowotworowe zdają się być bardziej wrażliwe na efekt hamowania wzrostu i wywoływania apoptozy w porównaniu z normalnymi komórkami[1].
Deacetylazy histonowe jako leki
Do tej pory cztery inhibitory deacetylazy histonowej zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję Żywności i Leków:
- vorinostat (SAHA) – do leczenia chłoniaka skórnego T-komórkowego
- romidepsyna – do leczenia chłoniaka skórnego T-komórkowego i chłoniaka z obwodowych limfocytów T
- belinostat – do leczenia chłoniaka z obwodowych limfocytów T[8]
- panobinostat – do leczenia szpiczaka mnogiego[9].
Poza tym chidamid został zatwierdzony w Chinach do leczenia chłoniaka z obwodowych limfocytów T[8].
Przypisy
- ↑ a b c Antonello Mai, Silvio Massa, Dante Rotili, Ilaria Cerbara, Sergio Valente, Riccardo Pezzi, Silvia Simeoni, Rino Ragno. Histone deacetylation in epigenetics: An attractive target for anticancer therapy. „Medicinal Research Reviews”. 25 (3), s. 261–309, 2005. DOI: 10.1002/med.20024.
- ↑ a b c d Pei-Jie Chen, Cheng Huang, Xiao-Ming Meng, Jun Li. Epigenetic modifications by histone deacetylases: Biological implications and therapeutic potential in liver fibrosis. „Biochimie”. 116, s. 61–69, 2015. DOI: 10.1016/j.biochi.2015.06.016.
- ↑ Mohammed Manal, M. J. N. Chandrasekar, Jeyapal Gomathi Priya, M. J. Nanjan. Inhibitors of histone deacetylase as antitumor agents: A critical review. „Bioorganic Chemistry”. 67, s. 18–42, 2016. DOI: 10.1016/j.bioorg.2016.05.005.
- ↑ Elena Ferri, Carlo Petosa, Charles E. McKenna. Bromodomains: Structure, function and pharmacology of inhibition. „Biochemical Pharmacology”. 106, s. 1–18, 2016. DOI: 10.1016/j.bcp.2015.12.005.
- ↑ B. Ruthrotha Selvi, Tapas K. Kundu. Reversible acetylation of chromatin: Implication in regulation of gene expression, disease and therapeutics. „Biotechnology Journal”. 4 (3), s. 375–390, 2009. DOI: 10.1002/biot.200900032.
- ↑ Ann E. Ehrenhofer-Murray. Chromatin dynamics at DNA replication, transcription and repair. „European Journal of Biochemistry”. 271, s. 2335–2349, 2004. DOI: 10.1111/j.1432-1033.2004.04162.x.
- ↑ a b c d Xiaoyan Qiu, Xiong Xiao, Nan Li, Yuemin Li. Histone deacetylases inhibitors (HDACis) as novel therapeutic application in various clinical diseases. „Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry”. 72, s. 60–72, 2017. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2016.09.002.
- ↑ a b P. S. Suresh, V. C. Devaraj, Nuggehally R. Srinivas, Ramesh Mullangi. Review of bioanalytical assays for the quantitation of various HDAC inhibitors such as vorinostat, belinostat, panobinostat, romidepsin and chidamine. „Biomedical Chromatography”, 2016. DOI: 10.1002/bmc.3807.
- ↑ FDA Approves Panobinostat for Some Patients with Multiple Myeloma. National Cancer Institute, 2015. [dostęp 2016-10-29]. (ang.).